单基因罕见来自病 如亨廷顿舞蹈症 的显性遗传模式为何仍有20%散发病例

在单基因显性遗传的罕见病领域，如亨廷顿舞蹈症，理论上患病个体的后代有50%的遗传几率，且家族史通常是明确的。临床上观察到约20%的患者表现为“散发性”，即无已知的家族病史。这种看似矛盾的现象并非遗传规律的失效，而是多种复杂生物学机制共同作用的结果。

首要原因在于新发突变。亨廷顿舞蹈症由HTT基因中CAG三核苷酸异常重复扩增引起。虽然致病等位基因通常来自患病亲代，但在精子形成过程中，尤其在父系遗传时，CAG重复序列具有高度不稳定性，易在减数分裂时发生进一步扩增。当原本处于“中间等位基因”范围（如27-35次重复）的父亲，其精子细胞中CAG重复数可能越过致病的阈值（≥36次），产生一个全新的致病突变。携带此新突变的精子若参与受精，后代即成为无家族史的“首发”患者。

亲代嵌合体是另一关键因素。极少数情况下，父母一方可能在生殖腺（睾丸或卵巢）或身体其他细胞中存在嵌合现象，即部分细胞携带致病性CAG扩增，而其余细胞正常。若致病突变仅存在于部分生殖细胞中，该亲代自身可能不发病或症状极轻微未被识别，但其生殖细胞却有机会将突变传递给后代，导致子代出现“散发性”病例。这种低水平的生殖腺嵌合体难以通过常规临床检查发现。

家族史的隐匿性也贡献了部分“散发病例”。这包括：家族中先证者长辈因早逝（如意外、其他疾病）而未及发病或未表现出典型症状；诊断的遗漏或错误导致家族史记录不完整；以及因社会因素（如非婚生育、领养、隐私保护）造成的亲属健康信息缺失。基因检测技术的局限性也不容忽视，传统方法可能遗漏某些复杂的结构变异或镶嵌现象。

亨廷顿舞蹈症中20%的散发病例深刻反映了显性遗传的动态复杂性。新发突变、嵌合现象以及家族史的隐匿性共同构成了这一表象背后的生物学基础。这提醒临床工作者，对于无家族史的神经退行性疾病患者，仍需考虑单基因显性遗传病的可能性，基因检测是确诊的关键，同时也凸显了精准遗传咨询和家系调查的重要性。